Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Ticaret Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: FATMA DEMİRCAN YILDIRIM
Danışman: EKMEKÇİ İSMAİL
Özet:ÖZET İş Güvenliği ve Sağlığı İdaresi (OSHA) ve Avrupa Parlamentosu (AP)’nun, başta üreme sistemi olmak üzere kanserojen, mutajen veya toksik etkiler sahip maddelerle çalışan işçiler üzerinde maruziyetin izlenmesini tavsiye etmesine rağmen, dünyada yaklaşık 11 milyon işçi, tehlikeli ilaçlara veya toksik metabolitlerine maruz kalmaktadır. Bu çalışmanın amacı, ilaç endüstrisi çalışanları arasında aktif farmasötik bileşenlere maruziyeti belirlemek ve aynı zamanda iyi üretim uygulamalarına (GMP) uygun olarak etken madde maruziyetinin doğru bir şekilde izlenmesini, değerlendirilmesini ve kontrolünü destekleyen bir metodoloji geliştirmektir. Pilot çalışma, Birleşik Devletler Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından yayınlanan "Aseptik İşlemler ile Üretilen Steril İlaç Ürünleri - Güncel İyi Üretim Uygulamaları" kılavuzuna uygun olarak tasarlanmıştır. Örnekler, “Temizleme İşlemlerinin Doğrulanması (7/93)” kılavuzunda önerilen swab tekniği ile toplanmış, minimum lokasyon adedi (NL = 9) ve örnekleme sayısı (NL(T) = 63), Uluslararası Standardizasyon Örgütü (ISO) tarafından yayınlanan ISO 14644-1: 2015 “Temiz Odalar ve İlgili Kontrollü Alanlar” standardına göre belirlenmiştir. Numuneler, ultra yüksek performanslı kromatografi (U-HPLC) sisteminde Uluslararası Uyum Komitesi (ICH) tarafından yayınlanan "Q7A, Aktif Farmasötik Bileşenler için İyi Üretim Uygulamaları Kılavuzu"na göre geliştirilen ve doğrulanan analitik yöntem ile analiz edilmiştir. Kullanılan yöntemin düşük kantitasyon limiti (17 ng/ml), düşük seviyelerdeki maruziyetin belirlenebilmesini sağlamıştır. Toplanan 63 örneğin 43'ünde (%68. 3) kontaminasyon tespit edilirken, 20'sinde (%31. 7) kontaminasyon tespit edilememiştir. 0 ile 15000 ng/cm2 aralığında değişen yüzey kontaminasyon sonucu ile çalışma ortamında API maruziyet riskinin>2 g olduğu değerlendirilmektedir. 10 ng/cm2 seviyesini kantitatif açıdan yasaklayıcı risk seviyesi olarak kabul edilmesi gerektiğini öne süren araştırmalar ile elde edilen sonuçlar karşılaştırıldığında, objektif ve bilimsel olarak tehlikenin büyüklüğü açıkça gösterilmekte ve kanıtlanmaktadır. Anahtar Kelimeler: çevresel izlem, etken madde maruziyet tespiti ve kontrolü, ilaç endüstirisinde iş sağlığı ve güvenliği, ilaç endüstrisinde ortam ölçümü, ilaç endüstrisinde risk değerlendirme, temiz odada antineoplastik ve diğer tehlikeli ilaçlara maruziyet, yüzey kontaminasyonu. ABSTRACT About 11 million workers in the world are potentially exposed to hazardous drugs or their toxic metabolites over a long period of time despite the fact that both the Occupational Safety and Health Administration (OSHA) and the European Parliament (EP) recommend monitoring of exposure among workers dealing with substances which have carcinogenic, mutagenic or toxic effects on the body especially on the reproductive system. The objective of this study is to determine exposure to active pharmaceutical ingredients (APIs) among pharmaceutical industry workers, and to develop a methodology which promotes the accurate monitoring, evaluation and control of exposure to APIs, also in compliance with good manufacturing practice (GMP). The pilot study was designed in accordance with “Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice,” issued by the U. S. Food and Drug Administration (FDA). The samples were collected with the swab technique which was recommended in the “Validation of Cleaning Processes (7/93)” guideline. The minimum numbers of locations (NL = 9) and sampling points (NL(T) = 63) were determined in accordance to ISO 14644-1:2015 “Cleanrooms and Associated Controlled Environments” issued by the International Organization for Standardization (ISO). The samples were analyzed using an ultra high performance liquid chromatography (U-HPLC) system, with an analytical method which was developed and validated in accordance to “Q7A, Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients” issued by the International Council for Harmonization (ICH). The low limit of quantification of the method (17ng/ml) enables the determination of exposure at low concentrations. While contamination was detected in 43 (68. 3%) of the 63 samples collected, 20 (31. 7%) could not be detected. When the environmental monitoring results ranged in 0–15000 ng/cm2 assessed, the risk of exposure to API was considered to be >2 g. When compared to the researches which suggest that 10 ng/cm2 should be considered the prohibitory risk level in quantitative terms, the results clearly prove and reveal the magnitude of the hazard, objectively and scientifically. Keywords: controlling exposure to active pharmaceutical ingredients, environmental monitoring, exposure to antineoplastic drugs in clean rooms, occupational health and safety in the pharmaceutical industry, risk assessment in the pharmaceutical industry, work environment measurement in the pharmaceutical industry. İÇİNDEKİLER İÇİNDEKİLER……………………………………………………… . i ÖZET . iv ABSTRACT . v TEŞEKKÜR . vi ŞEKİLLER DİZİNİ . vii ÇİZELGELER DİZİNİ . viii SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ . x 1. GİRİŞ . 1 1. 1. Araştırmanın Konusu………………………………………………. 2 1. 2. Araştırmanın Amacı……………………………………………… . 2 1. 3. Araştırmanın Önemi………………………………………………. . 2 1. 4. Araştırmanın Modeli………………………………………………. . 3 1. 5. Yöntem……………………………………………………………. . 3 1. 5. 1. Sınırlılıklar . 4 1. 5. 2. Varsayımlar . 5 1. 5. 3. Kavramsal çerçeve . 5 1. 5. 6. Veri toplama tekniği . 5 1. 5. 7. Evren, örneklem ve örnekleme . 6 1. 6. İlaç Nedir . 7 1. 7. İlaç Geliştirme Aşamaları . 8 1. 8. İlaç Üretiminde Temiz Oda . 9 1. 8. 1. Temiz oda tasarımı . 9 1. 9. İlaç Üretiminde Tehlike Kaynakları . 11 1. 9. 1. Fiziksel risk etmenleri . 12 1. 9. 2. Kimyasal risk etmenleri . 12 1. 9. 3. Biyolojik risk etmenleri . 13 1. 9. 4. Psikolososyal risk etmenleri . 13 1. 9. 5. Ergonomik risk etmenleri . 13 1. 10. İlaç Üretimi ve Mesleki Maruziyetler. 14 1. 11. İlaç Üretiminde İSG ve OSHA Standartları . 15 1. 12. Türkiye’de İlaç Sanayisi İSG İstatistikleri . 16 1. 13. Sonuç . 18 2. LİTERATÜR ÖZETİ . 19 2. 1. Ölüm Oranı Araştırmaları . 23 2. 2. Hastalık Oranı Araştırmaları . 25 2. 2. 1. Kanser . 25 2. 2. 2. Karaciğer hastalıkları . 27 2. 2. 3. Üreme sistemi bozuklukları . 27 2. 2. 4. Endokrin sistem bozuklukları . 29 2. 2. 5. Alerjik hastalıklar . 30 2. 2. 5. 1. Astım . 30 2. 2. 5. 2. Kontakt dermatit . 32 2. 3. Etken Maddelere Maruziyetin Tespit Edilmesi . 35 2. 4. Sonuç . 39 3. İLAÇ ÜRETİMİNDE ETKEN MADDE MARUZİYETİ . 40 3. 1. İlaç Sanayisinde Endüstriyel Hijyen. 42 3. 2. Etken Madde Nedir . 43 3. 3. Antineoplastik ve Tehlikeli İlaçlar . 43 3. 3. 1. Antineoplastik ve tehlikeli ilaçlara maruziyet . 44 3. 4. Etken Madde Maruziyet Limitleri . 45 3. 5. Etken Madde Maruziyet Yolları . 47 3. 6. Etken Madde Maruziyetinin Çalışanlar Üzerindeki Etkileri. 48 3. 6. 1. Akut etki . 48 3. 6. 2. Kronik etki . 49 3. 7. Maruziyet İzlemi . 49 3. 7. 1. Biyolojik izlem . 50 3. 7. 2. Çevresel izlem . 51 3. 7. 3. Biyolojik izlem vs çevresel izlem . 52 3. 8. Etken Maddelerin Sınıflandırılması . 54 3. 9. Etken Madde Maruziyet Kontrol Yöntemleri . 55 3. 9. 1. Performansa dayalı maruziyet kontrol yöntemi………. 57 3. 9. 2. Bant sistemi yöntemi…………………………. …………………. 63 3. 9. 3. Modelleme tekniği yöntemi………………………………………. 64 3. 9. 4. Kabul edilebilir günlük mesleki maruziyet limitiyöntemi………. 65 3. 9. 5. Trafik ışığı modeli yöntemi . 69 3. 9. 6. Maruziyet limiti yöntemleri vs Maruziyet bandı yöntemleri . 71 3. 9. 6. 1. Maruziyet limiti yöntemleri . 71 3. 9. 6. 2. Maruziyet bandı yöntemleri . 72 3. 10. Etken Madde Maruziyetinin Önlenmesinde Uluslar Arası Firmaların Yaklaşımları. 74 3. 11. İlaç Üretiminde Güvenli Çalışma ve Kontrol Hiyerarşisi. 74 3. 11. 1. Bertaraf etme. 78 3. 11. 2. İkame etme . 78 3. 11. 3. Mühendislik kontrolleri . 79 3. 11. 4. İdari kontroller . 82 3. 11. 5. Kişisel koruyucu donanım kullanımı . 85 3. 12. Aksitinib Etken Maddesi ve Özellikleri . 86 3. 12. 1. Aksitinib Malzeme Güvenlik Bilgi Formu . 87 3. 13. Sonuç . 88 4. YÖNTEM . 90 4. 1. Kromatografi………………………………………………. 90 4. 2. Analitik Yöntem…………………………………. ………………. 93 4. 2. 1. Kimyasal ve reaktif maddeler…………………………. ………… 93 4. 2. 2. Çözeltilerin hazırlanışı……………………………………………. 93 4. 2. 3. Sistem uygunluk………………………………………………. 94 4. 2. 4. İşlem ve hesaplama……………………………………………. 94 4. 3. Analitik Yöntem Validasyonu…………. ………………………………. 95 4. 3. 1. Spesifiklik………………………………………………………… 96 4. 3. 2. Dedeksiyon limiti ve Kanstitasyon limitinin belirlenmesi. 97 4. 3. 3. Lineerlik………………………. …………………. 98 4. 3. 4. Doğruluk………………………………………. …………………. 99 4. 3. 5. Kesinlik…………………………………. …………………. 102 4. 3. 5. 1. Enjeksiyon tekrarlanabilirliği……………………………. 102 4. 3. 5. 2. Ara kesinlik…………………………………………………. 103 4. 3. 6. Güvenilirlik………………………. ………………. ……. 104 4. 3. 6. 1. Çözelti stabilitesi……………. ………. 104 4. 3. 6. 2. Küçük değişiklikler…………………………………………. 104 4. 4. Ortam Ölçümü………………………………………………. 105 4. 5. Yüzey Kontaminasyonu Yöntemi. ………………………………………. 107 4. 6. Çalışma Tasarımı…. ………………………………………………………. 109 4. 6. 1. İzlem zamanı, sıklığı ve süresi. …………………………………… 110 4. 6. 2. Ekipman ve prosesler…………………………. …………. ……… 110 4. 6. 3. Minimum izlem lokasyonu sayısı ve örneklem noktalarının belirlenmesi………………………………………………………. 112 4. 7. Firma Bilgileri……………………………………………………………. 114 4. 8. Aksitinib 5mg Film Tablet Formülasyonu ve Üretim Yöntemi. ………………………………………………. ………. 115 5. ARAŞTIRMA BULGULARI VE TARTIŞMA…………………………… 116 5. 1. Analitik Yöntem Validasyonu Sonuçları……………………. ……………. 116 5. 2. Potansiyel Etken Madde Maruziyet Riski Yüzey Kontaminasyon Sonuçları………………………………………………. 120 5. 3. Çevresel İzlem Sonuçlarının Değerlendirilmesi ve Tartışma……………. 127 5. 4. Çevresel İzlem Sonuçlarının Biyolojik İzlem Sonuçları ile Karşılaştırılması…………………………………………………………. 134 6. SONUÇ VE ÖNERİLER…………………………………………………. . 136 6. 1. Maruziyet Önleme Stratejisi………………………………. . 138 6. 1. 1. Tehlikelerin değerlendirilmesi………………………………. . 139 6. 1. 2. Nitel risk değerlendirmesi………………………………. . 140 6. 1. 3. Nicel risk değerlendirmesi………………………………. . 141 6. 2. Maruziyet Kontrolü ve Risk Yönetimi………………………. . 142 6. 3. Sonuç ve Öneriler………………………………………………. . 143 6. 4. Gelecek Çalışmalara Öneriler . 145 KAYNAKLAR. ……………………………………………. . 147 EKLER. ……………………………………………. . 161 EK A. Aksitinib Malzeme Güvenlik Bilgi Formu (Pfizer). ………………… 161 EK B. Aksitinib Malzeme Güvenlik Bilgi Formu (Sigma-Aldrich). ………. 170 ÖZGEÇMİŞ. ……………………………………………………. …. 178